性爱经历 JCB丨季维克课题组揭示VPS13B的招募机制过甚功能缺失的致病机制
发布日期：2024-10-09 17:29 点击次数：84
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真核细胞的人命经由依赖于特化的细胞器。不同细胞器在功能上单干明确，但同期需要密切配合，造成细胞器互作汇聚。细胞器之间可通过物理往复（膜往复），收场快速的物资交换和信远隔流，高效本质各项生物学功能，看护细胞及机体的功能稳态【1】。转脂卵白在这些膜往复位点阐扬环节作用。转脂卵白特异性富集在膜往复通过介导细胞器间膜脂交换，调控细胞器的发生、降解及动态【2】。
VPS13B 是新式转脂卵白眷属的成员。东说念主类基因组包含四个 VPS13 基因（VPS13A-D），这些基因与多种疾病径直讨论，因此这些卵白具有迫切的征询真义，成为学界征询的热门【3】。征询标明，VPS13A、VPS13C和VPS13D是内质网讨论膜往复（MCS）的转脂卵白，包括内质网线粒体/质膜（VPS13A）和内质网晚期内吞体/溶酶体MCS（VPS13C）【4-6】。VPS13D 在果蝇线粒体自噬中阐扬作用，并定位于内质网-线粒体/过氧化物酶体往复【7-9】。饥饿时VPS13D与ESCRT卵白TSG101配合调控脂滴重塑【10】。
Cohen 抽象症是一种心事的常染色体隐性遗传性发育不容。其临床阐发各样，主要特征包括发育渐渐、智商粗笨、环节温情、小头无理、典型面部无理、进行性色生性视网膜病变、严重近视和间歇性中性粒细胞减少症。VPS13B 基因功能缺失突变是 Cohen 抽象症独一已知的致病身分，但其致病的细胞生物学机制尚不明晰【11】。尽管VPS13B 已被诠释在多个细胞经由中阐扬迫切作用，举例高尔基体齐全性和神经突助长、货品回收运送、顶体生物发生和脂滴动态调控等，但迄今次序，相较于其他VPS13卵白，学界对VPS13B的贯串仍处于低级的功能描写阶段，VPS13B是否与MCS讨论以及VPS13B功能缺失致病的潜在机制未知，是学界亟待解答的环节科常识题。
近日，华中科技大学基础医学院/东说念主畜共患传染病重症救援天下要点实验室季维克课题组在Journal of Cell Biology在线发表了题为 Sec23IP recruits VPS13B/COH1 to ER exit site-Golgi interface for tubular ERGIC formation的征询论文。在此项使命中，征询团队浮滑了ER exit site讨论卵白Sec23IP当作VPS13B的招募因子。Sec23IP将VPS13B招募至ER exit site-Golgi 互作界面。尽管先前征询已明确VPS13B 和 Sec23IP 在精子顶体生物发生的环节作用，但二者物理的相互作用尚未有报说念。这一发现揭示VPS13B在ER-to-Golgi早期分泌阶段的环节作用，同期辅导早期分泌畸形是导致Cohen 抽象征发病和精子顶体发生畸形的共同身分。
征询团队长远探讨了Sec23IP与VPS13B互作的分子机制，发现VPS13B的VAB (VPS13 adaptor binding) domain 追究与Sec23IP N-terminal disorder 区域连系。这一发现与之前学界招供的VPS13卵白与其招募因子连系的模式一致。迫切的是，征询东说念主员通过成像和生化实验阐明Cohen 抽象征讨论的VPS13B突变显赫扼制了VPS13B与Sec23IP的互作，辅导二者互作转换可能是潜在的致病身分。
VPS13卵白不错在两个细胞器之间的膜往复位点架起桥梁，进行脂质转运，从而收场细胞器膜的助长扩展，促进细胞器的发生。征询发现，VPS13B缺失不会显赫影响ERES、coatomer和 经典ERGIC的格式、品貌和漫衍，但会显赫扼制一种新式的货品转运送体tubular ERGIC的造成。回补实验标明VPS13B以依赖转脂活性的神志促进这种新式的货品转运送体的发生。此外，以原代培养的小鼠MEF细胞当作征询体系，控制成像和组学分析发现，VPS13B和Sec23IP参与促进胶原卵白前体从内质网向高尔基体转运，辅导Cohen 抽象征患者的环节过度屈伸可能与胶原卵白分泌畸形讨论。
本征询浮滑了VPS13B的招募因子Sec23IP，融会了VPS13B定位过甚分子机制，为解答学界长期关爱的迫切问题提供印迹；揭示了VPS13B当作ER-to-Golgi 转运的调控新因子，在机体发育经由中荒诞特定组织细胞（如神经、环节和精子等）对卵白及膜脂高强度转运和分泌的需求。征询东说念主员以为，VPS13B基因突变导致的货品转运畸形（包括但不仅限于胶原卵白）可能是Cohen抽象征发病的潜在机制。尽管此征询辅导VPS13B的转脂活性关于tubular ERGIC发生至关迫切，二者之间的相接仍然欠缺，VPS13B转运脂质的作用机制有待阐明。VPS13B转运哪种膜脂分子？膜脂供体是什么？其是否与其他VPS13眷属卵白同样，通过搭桥神志转运脂质？这些问题需要后续的长远征询进行讲演。一言以蔽之，本征询为探索VPS13眷属转脂卵白突变讨论心事病的共性发病机制提供了新的视角和依据。
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模式图（Credit: Journal of Cell Biology）
参考文件
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https://doi.org/10.1083/jcb.202402083
责编|探索君
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